Desarrollo, pruebas y reglamentos para las vacunas

Desarrollo, pruebas y reglamentos para las vacunas

El desarrollo de una vacuna es un proceso largo y complejo que a menudo tarda de 10 a 15 años, e involucra la participación combinada de organizaciones públicas y privadas.

El sistema actual para crear, probar y regular vacunas se creó durante el siglo XX, cuando los grupos involucrados estandarizaron sus procedimientos y reglamentos.

Supervisión del gobierno

En Estados Unidos

A finales del siglo XIX, ya se habían creado varias vacunas para humanos, entre ellas las de la viruela, rabia, plaga, cólera y tifoidea. Sin embargo, no existía alguna regulación sobre la producción de las vacunas.

El 1o de julio de 1902, el Congreso de EE.UU. aprobó “Una ley para regular la venta de virus, sueros, toxinas y productos análogos”, que posteriormente se conoció como la Ley de Control de Productos Biológicos (aunque lo de “productos biológicos” no aparece en ninguna parte de la ley). Esta fue la primera legislación federal moderna para controlar la calidad de los medicamentos, y surgió, en parte, como una respuesta a los sucesos de contaminación de 1901 en San Luis y Camden, e involucraban la vacuna contra la viruela y la antitoxina de la difteria.

La Ley creó el Laboratorio Higiénico del Servicio de Salud Pública de EE.UU. para supervisar la fabricación de medicamentos biológicos, y posteriormente se convertiría en los Institutos Nacionales de Salud. La Ley estableció el derecho por parte del gobierno para controlar los establecimientos donde se producían las vacunas.

La Ley de Servicio Público de Estados Unidos de 1944 ordenaba que el gobierno federal emitiera autorizaciones oficiales para los productos biológicos, incluidas las vacunas. Después de un accidente en 1954 con una vacuna contra el poliovirus (conocido como el incidente Cutter), se formó la División de Normas para Productos Biológicos (DBS, por sus siglas en inglés) con el fin de supervisar la seguridad y regulación de las vacunas. Posteriormente, la DBS cambió de nombre a Oficina de Productos Biológicos, y se convirtió en parte de la Administración de Drogas y Alimentos; ahora es el Centro para la Evaluación e Investigación de Productos Biológicos.

En el resto del mundo

En la Unión Europea, la Agencia Europea de Medicamentos supervisa la regulación de vacunas y otras medicinas, y un comité de la Organización Mundial de la Salud hace recomendaciones para los productos biológicos utilizados a nivel internacional; muchos países han adoptado las normas de la OMS.

Etapas en el desarrollo y las pruebas de vacunas

En Estados Unidos, el desarrollo y las pruebas de las vacunas siguen un conjunto estandarizado de pasos. Las primeras etapas son de naturaleza exploratoria. La regulación y la supervisión aumentan en lo que la vacuna candidata avanza en el proceso.

Primeros pasos: Estudios de laboratorio y en animales

Etapa de exploración

Esta etapa involucra la investigación básica de laboratorio, y a menudo dura de 2 a 4 años. Los científicos académicos y gubernamentales con financiamiento federal identifican antígenos naturales o sintéticos que podrían ayudar a prevenir o tratar una enfermedad. Estos antígenos podrían incluir partículas parecidas a virus, virus o bacterias debilitados, toxinas bacterianas debilitadas u otras sustancias derivadas de patógenos.

Etapa preclínica

Los estudios preclínicos usan sistemas de cultivos de tejidos o cultivos de células y pruebas en animales, que pueden ser ratones o monos, para evaluar la seguridad de la vacuna candidata y su capacidad imunógena, o capacidad de provocar una respuesta inmunológica. Estos estudios les dan una idea a los investigadores sobre las respuestas celulares que podrían esperar en los humanos, también podrían sugerir una dosis inicial segura para la siguiente fase de la investigación, así como un método seguro para aplicar la vacuna.

Los investigadores pueden adaptar la vacuna candidata durante la fase preclínica para tratar de hacerla más eficaz. También pueden realizar estudios de exposición con los animales, lo cual significa que se vacuna a los animales y luego se trata de infectarlos con el patógeno objetivo; este tipo de estudios nunca se realizan en humanos.

Muchas vacunas candidatas no van más allá de esta etapa, ya que no pueden generar la respuesta inmunológica deseada. A menudo, las etapas preclínicas duran de 1 a 2 años, y por lo general involucran a investigadores de la industria privada.

Solicitud de IND

Un patrocinador, que por lo general es una compañía privada, envía una solicitud para investigar un medicamento nuevo (IND, por sus siglas en inglés) a la Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU., donde refiere los procesos de fabricación y prueba, resume los informes del laboratorio y describe el estudio propuesto. Una junta de revisión institucional, que representa a la institución donde se llevará a cabo el ensayo clínico, debe aprobar el protocolo clínico. Finalmente, la FDA tiene 30 días para aprobar la solicitud.

Una vez que se ha aprobado la solicitud IND, la vacuna se somete a tres fases de pruebas.

Siguientes pasos: Estudios clínicos con humanos

Fase I de los ensayos con la vacuna

Este primer intento por evaluar la vacuna candidata en humanos involucra a un pequeño grupo de adultos, de entre 20 a 80 por lo general. Si la vacuna está dirigida a los niños, los investigadores harán pruebas primero en adultos, y poco a poco reducirán la edad de los sujetos de prueba hasta llegar al objetivo. Los ensayos de fase I pueden ser no ciegos (conocidos también como estudios abiertos, pues los investigadores, y tal vez los sujetos de prueba, saben si se usa una vacuna o un placebo).

Las metas de las pruebas de fase I son evaluar la seguridad de la vacuna candidata y determinar el tipo y el alcance de la respuesta inmunológica que provoca la vacuna. Un ensayo prometedor de fase I avanzará a la siguiente etapa.

Fase II de los ensayos con la vacuna

Un grupo más grande de varios cientos de personas participa en las pruebas de fase II. Algunas de las personas pueden pertenecer a grupos en riesgo de contraer la enfermedad; los ensayos son aleatorios y bien controlados, e incluyen a un grupo de placebo.

Las metas de las pruebas de fase II son estudiar la vacuna candidata en cuanto a su seguridad, capacidad imunógena, dosis propuestas, programa de vacunación y método de aplicación.

Fase III de los ensayos con la vacuna

Las vacunas candidatas que tienen éxito en la fase II avanzan a ensayos más grandes, que involucran de miles a decenas de miles de personas. Las pruebas de fase III son aleatorias y doble ciego, e involucran la vacuna experimental que se prueba contra un placebo (el placebo puede ser una solución salina, una vacuna para otra enfermedad o alguna otra sustancia).

Una meta de la fase III es evaluar la seguridad de la vacuna en un grupo grande de personas. Algunos efectos secundarios poco usuales podrían no ser evidentes en grupos más pequeños de personas que formaron parte de las fases anteriores; por ejemplo, suponga que un suceso adverso, relacionado con una vacuna candidata, pudiera ocurrir en 1 de cada 10,000 personas, para detectar una diferencia significativa de un suceso de baja frecuencia, el ensayo tendría que haber incluido 60,000 sujetos, la mitad de ellos en el control, o en el grupo sin vacuna (Plotkin SA et al. Vaccines, 5th ed. Philadelphia: Saunders, 2008).

La eficacia de la vacuna también se prueba, lo cual puede incluir los siguientes factores: 1) ¿La vacuna candidata previene la enfermedad? 2) ¿Previene la infección por el patógeno? 3) ¿Conduce a la producción de anticuerpos u otros tipos de respuestas inmunológicas relacionadas con el patógeno?

Siguientes pasos: Aprobación y autorización oficial

Después de que un ensayo de fase III resulta exitoso, el creador de la vacuna enviará a la FDA una solicitud de autorización oficial para productos biológicos. Posteriormente, la FDA inspeccionará la fábrica donde se producirá la vacuna y aprobará el etiquetado de la misma.

Después de emitir la autorización oficial, la FDA vigilará la producción de la vacuna, incluyendo las instalaciones de inspección, y revisará las pruebas que hace el fabricante a lotes de vacunas en cuanto a capacidad para obtener el efecto deseado, seguridad y pureza. La FDA tiene el derecho de realizar sus propias pruebas a las vacunas de los fabricantes.

Vigilancia posterior una vez emitida la autorización oficial

Diversos sistemas vigilan las vacunas después de haber sido aprobadas. Entre ellos se incluyen los ensayos de la fase IV, el Sistema de Información sobre Eventos Adversos a una Vacuna (Vaccine Adverse Event Reporting System) y el Enlace de Datos sobre la Seguridad de las Vacunas (Vaccine Safety Datalink).

Fase IV de los ensayos

Los ensayos de la fase IV son estudios opcionales que pueden realizar las compañías de medicamentos después de que se lanza una vacuna. El fabricante puede seguir realizando pruebas a la vacuna en cuanto a seguridad, eficacia y otros posibles usos.

VAERS

En 1990, los CDC y la FDA establecieron el Sistema de Información sobre Eventos Adversos a una Vacuna (VAERS, por sus siglas en inglés). El objetivo de VAERS, de acuerdo con los CDC, es “detectar posibles señales de reacciones adversas relacionadas con las vacunas” (en este caso, una señal es una prueba que indique una posible reacción adversa observable a través de los datos recopilados). Cada año se notifican aproximadamente 30,000 sucesos a VAERS. Entre un 10 y un 15% de estas notificaciones describen reacciones médicas graves que terminan en: hospitalización, enfermedades que ponen en peligro la vida, discapacidad o muerte.

VAERS es un sistema de notificación voluntaria, cualquier padre, proveedor de cuidado médico o amigo del paciente que sospeche una relación existente entre una vacuna y una reacción adversa, puede hace una notificación a VAERS. Posteriormente, los CDC investigan el suceso y tratan de descubrir si la reacción adversa fue realmente ocasionada por la vacuna.

Los CDC declaran que dan seguimiento a los datos del VAERS para:

  • Detectar reacciones adversas que sean nuevas, inusuales o raras
  • Vigilar el aumento en reacciones adversas conocidas
  • Identificar posibles factores de riesgo para el paciente en tipos particulares de reacciones adversas
  • Identificar lotes de vacunas cuando aumenten las cifras o los tipos de reacciones adversas notificadas
  • Evaluar la seguridad de vacunas cuya autorización oficial se otorgó recientemente

No todas las posibles reacciones adversas notificadas a VAERS son provocadas por una vacuna; los dos incidentes podrían estar relacionados únicamente por el tiempo, y es probable que no todas las reacciones adversas que sean resultado de una vacuna se informen a VAERS. Los CDC declaran que muchas reacciones adversas, como la inflamación en el sitio de la inyección, no se notifican. De acuerdo con los CDC, las reacciones adversas graves “probablemente tienen más probabilidades de notificarse que las leves, en especial cuando ocurren poco después de la vacunación, aunque tal vez sean coincidencias y se relacionen con otras causas”.

VAERS ha identificado con éxito diversas reacciones adversas raras relacionadas con la vacunación. Entre ellas se encuentran:

  • Un problema intestinal después de que se introdujo la primera vacuna para el rotavirus en 1999
  • Enfermedades neurológicas y gastrointestinales relacionadas con la vacuna contra la fiebre amarilla

Además, de acuerdo con Plotkin et al., VAERS identificó la necesidad de investigar más a fondo la relación de la MMR con un trastorno de coagulación de la sangre, encefalopatía después de la MMR, y un síncope después de la vacunación (Plotkin SA et al. Vaccines, 5th ed. Philadelphia: Saunders, 2008).

Enlace de Datos sobre la Seguridad de las Vacunas

En 1990, los CDC establecieron este sistema, el Enlace de Datos (VSD, por sus siglas en inglés) es una recopilación de bases de datos enlazadas que contienen información de grupos médicos grandes. Las bases de datos enlazadas permiten que los funcionarios recopilen datos sobre vacunación entre las poblaciones que atendieron los grupos médicos. Los investigadores pueden tener acceso a los datos si proponen estudios a los CDC, y estos otorgan la aprobación.

El VSD presenta algunas dificultades; por ejemplo, la base de datos incluye a pocos niños sin vacunar; los grupos médicos que suministran información al VSD podrían tener poblaciones de pacientes que no representen a poblaciones grandes en general; además, los datos no provienen de ensayos aleatorios, controlados y ciegos, sino de la práctica médica real. Por lo tanto, podría ser difícil controlar y evaluar los datos.

El Análisis Rápido de Ciclo (RCA, por sus siglas en inglés) es un programa de VSD que inició en 2005 y vigila datos en tiempo real para comparar tasas de reacciones adversas en personas recién vacunadas con tasas en personas no vacunadas; el sistema se utiliza principalmente para dar seguimiento a nuevas vacunas. Entre las nuevas vacunas que tienen seguimiento en el Análisis Rápido del Ciclo se encuentran la vacuna meningocócica conjugada, la vacuna contra el rotavirus, la vacuna MMRV, la vacuna Tdap y la vacuna HPV. Posteriormente se estudian más a fondo las posibles relaciones entre reacciones adversas y la vacunación.

En conclusión

Las vacunas se desarrollan, prueban y regulan de manera muy similar a otros medicamentos. En general, las vacunas cuentan con pruebas más meticulosas que los medicamentos porque, por lo general, es mayor la cantidad de humanos en los ensayos clínicos de las vacunas. Además, el seguimiento de las vacunas, después de que se otorga la autorización oficial, se examina minuciosamente por los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) y la FDA.


Sources

Understanding Vaccine Trials: How are AIDS vaccines tested?IAVI Report. Vol. 1, no. 1. Acesado el 05 abril 2017.

Plotkin, S.A., Orenstein, W.A., Offit, P.A., eds. Vaccines, 5th ed. Philadelphia: Saunders, 2008. Chapters 3 and 73.

Vaccine Development Table.  The Children’s Vaccine Initiative: Achieving the Vision. National Academies Press. Acesado el 05 abril 2017.

Vaccine product approval process. Food and Drug Administration (FDA). Acesado el 05 abril 2017.

Investigational New Drug (IND) Application. Food and Drug Administration (FDA). Acesado el 05 abril 2017.

Lilienfeld, D.E. The first pharmacoepidemiologic investigations: national drug safety policy in the United States, 1901-1902. Perspectives in Biology and Medicine. 51.2 (2008): 192-96.

 

Ultima actualización 05 abril 2017